1920 年 6 月 12 日，對於俄羅斯裔法國醫生謝爾蓋・沃羅諾夫來說，是個大日子，因為他即將為客戶 —— 一名百萬富翁做一場前無古人的 「返老還童」 手術。
那只黑猩猩已經被助手麻醉，沃羅諾夫靠著自己精湛的刀法，將黑猩猩的睾丸取出，然後切成幾毫米的薄片。
同樣被助手麻醉的客戶就躺在旁邊，沃羅諾夫看了眼，隨即就將他的陰囊割開，將切好的猩猩 「丸片」 植入了其中……
客戶在之後聲稱：自己好像變了一個人，記憶更好了、腿腳更麻利了、還有那方面也勃勃生機萬物競發了…… 實驗大獲成功！自此之後，世界各地的大富翁們爭相申請進行這項手術。
不知真假的實驗前後照片
面對雪花般撒來的訂單，沃羅諾夫在高興的同時也有些頭疼。
為啥？因為他沒有足夠多的猩猩。
一番思索後，沃羅諾夫意識到，既然猩猩的丸片能用，人的肯定也行！之後，他便去打通政府的關系，獲得了被處決的年輕罪犯的身體使用權。
準確點說，是那個地方的使用權。
於是，又有一批客戶接受了沃羅諾夫的返老還童手術 ——2.0 版本。而結果是，口碑爆炸，又成了！
此後，海嘯般的訂單撲面而來，這讓沃羅諾夫再次發愁：再這樣下去，天天處決也不夠啊！
好在天無絕人之路！沃羅諾夫想到了一個終極解決方案：既然人和猩猩的丸片都能用，同為靈長類的猴子肯定也行！
於是他在靠近法國的意大利裡維埃拉海岸邊開設了一個猴子養殖場，專門為他在巴黎的手術服務，即 3.0 版本的返老還童手術。
據統計，在此後的十多年裡，有數千名富翁如願以償地植入了原本身強力壯的靈長類動物（包括人類）的丸片，而這也讓沃羅諾夫賺得盆滿缽滿。
江湖上充斥著沃羅諾夫高超醫術的妙手傳說：有人為他寫詩，有人為他創作舞臺劇，上流社會的女人們討論起他，也希望能獲得重返青春的能力。
這不禁讓我陷入沉思，難道一百多年前的 「古人」 已經熟練地掌握了異種生物間的器官移植？
01
2024 年 3 月 10 號，中國人民解放軍空軍軍醫大學西京醫院的研究人員历時 9 個小時，將一只 O 型血、重 23 公斤的巴馬迷你豬的肝髒摘出後，移植到了一個被確認為腦死亡的顱腦損傷患者體內。
術後 24 小時，受體患者的血流動力學平穩、移植肝髒膽汁分泌良好、移植肝髒穿刺病理顯示未見排斥反應！
這標志著人類首次將異種生物的肝髒移植到人體內並實現正常運作。
截止到 3 月 21 日，這枚豬肝髒已經在該患者體內工作了 10 天以上，《自然》雜志還發文《首例豬肝移植人體後存活 10 天》報道了此次事件。
可以說，任何一項與器官移植有關的重要成果都會登上科技新聞的頭版頭條，因為它實在是太重要了。有太多病人，只有通過更換器官才能繼續生存下去，但供受體比例的嚴重失衡致使大量病人只能靠暫時的輔助治療來維持生命。
據統計，中國每年有數十萬人經历肝衰竭，但 2022 年只有約 6000 人找（排）到了合適的供體，接受了肝髒移植。
美國有近 90000 人等待腎髒移植，每年有超過 3000 人在等待期間死亡。
此外，心髒、脾髒、肺、眼角膜乃至皮膚等器官都有大量的移植需求。
因此，找到合適的、足量的供體器官便成了醫學家們首先要解決的問題 —— 就像百年前的沃羅諾夫所面臨的那樣。
不同的是，沃羅諾夫的解決辦法是養猴子，現代醫學可不能那麼兒戲。
人類之間的輸血還得考慮血型呢，更何況沃羅諾夫的手術中連雙方的物種都不同！
事實上，到了 1940 年代，沃羅諾夫的騙局就被戳穿了，他所聲稱的 「返老還童」 根本沒有任何作用，而那些接受手術的富豪們之所以誇贊手術有奇效，只是單純的安慰劑效應。
這種安慰來自於下體的異樣，即那些被植入他們體內的猩、猴丸片被免疫排斥所出現的奇怪現象（例如形成疤痕組織）。
02
人類供體的數量不足，便只能寄希望於其他動物。
實際上，在沃羅諾夫的返老還童手術之前，將其他動物的器官移植到人體內的技術已經被研究了很多年。
早在 19 世紀下半葉，歐洲就流行一種皮膚整形技術 —— 將動物的皮膚取下，緊緊貼在患者有問題（如潰爛）的皮膚表面。
被用作皮膚供體的動物多種多樣，包括綿羊、兔子、狗、貓、老鼠、雞和鴿子，但最受歡迎的還得是青蛙 —— 因為它的皮膚最是嬌嫩。
醫生稱動物皮膚會被患者的身體吸收融合，但自始至終，沒有一例手術被宣布成功。
1905 年，法國醫生 Princeteau 將一只兔子的腎取出切片後，插入到了一名腎功能不全的兒童的被切開的腎髒中。
Princeteau 在筆記中寫道：「手術效果立竿見影，兒童的尿量增加了、嘔吐停止了…… 但幾天後，這名兒童死於肺充血。」
次年，法國醫生 Jaboulay 又嘗試將豬和山羊的腎髒移植到了兩名患者體內，但最終失敗於血栓的形成。
很明顯，過去的人們對免疫系統的認識不足，本著缺哪補哪、哪壞換哪的原則，便做出了不少大膽粗暴的移植手術。
而由此導致的持續失敗逐漸磨掉了人們的耐心，在很長一段時間裡，學界不再關註這方面的研究。
直到上世紀五、六十年代，隨著免疫科學的發展以及免疫抑制藥物的發現，異種器官移植失敗的原因也逐步被揭開。
動物的異種器官在植入人體後，有可能會觸發包括超急性排斥、急性血管排斥、細胞排斥等類型的排斥反應。
其中超急性排斥在移植後數分鐘至數小時內就會出現，而且反應劇烈，急性血管排斥則通常在移植手術後的 2—3 天內發生。
這兩種排斥源於宿主物體內天然存在的一種名為異種反應性天然抗體（xenoreactive natural antibodies,XNAs）的物質。
這種 XNAs 抗體識別的對象，是一種由 α- 半乳糖基轉移酶產生的叫做 α-Gal 的聚糖，存在於器官內皮細胞。
大多數非靈長類動物都含有這種酶，而靈長類動物恰恰沒有，因此，當 XNAs 識別到（非靈長類）供體器官上的 α-Gal 聚糖後，會把它識別為外來物。免疫系統隨之激活並造成器官內皮損傷、炎癥、血栓乃至器官壞死。
而細胞排斥的來源是一種叫做自然殺傷（NK）細胞的免疫細胞。
不同於 T、B 淋巴細胞，自然殺傷細胞不需要預先獲取抗原資訊，就能無差別殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞，它們會在異種移植器官中積聚並造成器官損傷。
當時，科學家已經研發出了幾種免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤、放線菌素 C、類固醇等，利用它們可以抑制巨噬細胞和 NK 細胞的活化，此外，還可以使用合成凝血酶抑制劑來調節血栓形成。
說實話，這些藥物離完全抑制這些排斥反應的目標還很遠，但新一輪的實驗還是開始了。
03
1963 年 11 月至 1964 年 2 月期間，美國杜蘭大學的醫生對六名晚期尿毒癥患者進行了腎髒移植手術，為了最大限度地抑制免疫排斥反應，供體器官全部來自與人類親緣關系最近的黑猩猩。
同時，在移植手術前後，所有患者均接受了硫唑嘌呤、放線菌素 C、類固醇等免疫抑制藥物治療。
作為一輪探索性質的手術，最終結果是，大多數患者在 4 到 8 周內死亡，原因是後續出現的免疫排斥，或者因感染所導致的急性並發癥。
但在這些患者中，有一名女性創造了異體器官移植存活時間的世界紀錄。她在手術後活了 9 個月，還回到了學校當老師，直到某天突然死亡。
屍檢結果顯示，植入她體內的猩猩腎髒看起來一切正常，沒有出現急性或慢性排斥的跡象。有人認為她死於急性電解質紊亂，但沒有最終定論。
植入她體內的黑猩猩腎髒
雖然效果不盡理想，但從历史發展的維度看，這批腎髒移植手術是具有裡程碑意義的。雖然接受手術的患者沒有實現逆天改命，但它們讓人類看到了希望 —— 異種器官移植是能成的！
之後，又有醫生嘗試將黑猩猩、狒狒的心髒移植到患有心髒疾病的患者體內，不過，由於這兩種動物的心髒明顯小於人類，植入心髒的患者在出現免疫排斥反應之前，就死於了供血不足。
這時，科學家們開始思考一個更為現實的問題：到底哪種動物才是最合適的器官供體。
黑猩猩與人類最為相近，但它畢竟是一種受保護的瀕危動物，過去做些探索性的實驗無可厚非，但要想滿足全人類的需求，哪怕它亡族滅種都不夠。
其他靈長類動物如猴子、狒狒與人類的親緣關系更遠，且體型相較成年人太小，器官無法滿足人體需求。另外，雖然它們不是瀕危物種，但畢竟是靈長類動物，因此還存在倫理方面的擔憂。
經過一番對比，科學家最終還是將目光鎖定到了那個哼唧哼唧的動物 —— 豬的身上。
豬豬那麼可愛，為甚麼要傷害豬豬？
沒辦法，豬作為供體動物優勢太大。
豬的養殖成本低、後代多、繁殖快，最重要的是，它的器官大小和人的十分接近，仿佛就是天選的器官供體。
此外，由於與人的親緣關系相對較遠，豬所攜帶的很多傳染病不會發生跨物種的傳播。
不過，同樣也由於很遠的親緣關系，豬的器官在植入人體後會出現更強烈的免疫排斥問題 —— 這是個要命的問題，但幸運的是，人類在一條關鍵的賽道上，點亮了科技樹，那就是基因編輯技術。
2012 年，加州大學伯克利分校的珍妮弗・杜德娜博士，在前人研究的基礎上，開發出了 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，利用在細菌和古細菌中發現的一種天然免疫機制，它可以精準高效地向生物的 DNA 中插入或者敲除一段基因，從而實現精準基因編輯。
珍妮弗・杜德娜博士也因此獲得了 2020 年的諾貝爾化學獎。
剛才我們提到，非靈長類動物體內的 α-Gal 聚糖會被人類視為外來抗原。因此，只要將豬本身的 α- 半乳糖基轉移酶基因敲除掉，就能最大程度地降低排斥反應。
此外，還可以通過插入與半乳糖基轉移酶競爭的 H – 轉移酶（岩藻糖基轉移酶，會使 α- 半乳糖基轉移酶的表達降低 70%）基因、人類補體調節蛋白（CD55、CD46 和 CD59）基因等操作來進一步抑制免疫反應等。
再結合更多的免疫抑制藥物，就使豬到人的器官移植慢慢成為了現實。
2021 年 9 月，紐約大學朗格尼醫學中心的外科醫生對一名腦死亡的患者進行了首例經過基因編輯的豬腎髒移植手術。
基因編輯操作是將供體豬的半乳糖基轉移酶基因敲除，如前文所說，該基因表達所生成的 α-gal 聚糖會在人體內誘發免疫排斥反應，有些人就因為對該聚糖極度敏感，導致不能吃豬肉。
在該手術完成後的 54 小時內，沒有觀察到排斥反應。
2022 年 1 月，美國馬裡蘭大學的醫生對一名 57 歲的心髒病患者進行了首例經過基因編輯的豬心髒移植手術。
基因編輯的操作同前例一樣。兩個月後，該患者去世，但醫生沒有公布他的具體死因。
2024 年 1 月，美國賓夕法尼亞大學的外科醫生首次將經過基因編輯的豬肝髒與一名腦死亡的人體在體外相連，成功過濾血液 72 小時。
到了 3 月，前文提到的，我國西京醫院的專家就將一只經過基因編輯的豬的肝髒移植到了一名腦死亡者的體內。根據官方發布的消息，這顆肝髒至少已經正常工作了 10 天。
尾聲
2024 年 3 月 16 日，在西京醫院的肝髒移植手術完成後一周，美國一位 62 歲的終末期腎衰竭患者 Richard Slayman 在麻省總醫院接受了豬腎髒移植手術。
梅麗莎・馬托拉・基亞托斯從盒子裡取出一個豬腎準備移植。（圖片來源：馬薩諸塞州總醫院）
由此，他成了世界上首個植入基因編輯豬腎髒的活人。
為了最大程度地保障 Slayman 的術後安全，提供技術支持的 eGenesis 公司利用 CRISPR–Cas9 技術，對那只供體豬做了多達 69 次基因編輯，創下了世界紀錄。
這些編輯中有 10 種是為了避免異體器官導致排斥反應，另外 59 種則是為了滅活豬基因組中嵌入的病毒，降低潛伏在器官中的病毒感染接受者的風險。
如今，Slayman 正在同步接受免疫抑制藥物的治療，截止到 3 月 25 日，還沒有出現器官排斥的跡象。
不過，即便他能安全度過超急性排斥、急性血管排斥、細胞排斥等過程，還存在一種慢性排斥反應階段。
慢性排斥被發現在同種器官移植也就是比如人對人的器官移植過程中，它會導致器官發生病理變化比如動脈硬化，這也是為甚麼移植器官很多時候需要在多年後更換的原因。
當然了，對於異種器官移植的病人和醫生來說，慢性排斥算是幸福的煩惱了，畢竟之前都度不過急性排斥階段嘛，我們可以在真正遇到它時，再做打算。
Slayman 能創下異體器官移植存活時間的新紀錄嗎？只能等待時間來告訴我們答案。
但無論結果如何，相比於 1838 年，美國醫生 Kissam 做的人類史上第一例豬到人的器官（眼角膜）移植手術，我們已經往前走了很遠。
或許，一個器官移植再也不用排隊的時代，正在到來。
來源：酷玩實驗室 微信號：coollabs
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