解密 「救命神器」ECMO

武漢肺炎

在新冠肺炎疫情的陰影之下,一款名為ECMO(體外膜肺氧合,Extracorporeal Membrane Oxygenation)的體外生命支持設備,意外獲得公眾前所未有的關注和期待。

2020年1月22日,武漢大學中南醫院首次使用ECMO成功救治一位重症新冠肺炎患者。ECMO可以替代人的肺臟和心臟功能,在體外進行血液、呼吸循環支持,為患者贏得救治時間,被稱作「救命神器」。

作為一個急救類醫療器械,ECMO此前一直很小眾,產品數量有限,只有美國、歐洲、日本約十家企業生產。此前,中國醫師協會體外生命支持專業委員會發布的數據顯示,截至2018年底,中國僅有260個ECMO中心。粗略估算,它們持有的ECMO設備約400台。

已持續三個月的新冠肺炎疫情,讓ECMO變得炙手可熱。南方週末記者不完全統計,2020年1月下旬-3月上旬,中國在不到兩個月時間裡進口的ECMO數量已超過100台。同時,一批中國醫療器械公司正緊急投入這一醫療器械的研發和產業化。

「這次疫情,正好是非常現實的教材。」德國品牌ECMO設備中國代理商李軍對南方週末記者表示,疫情正在為ECMO做一場前所未有的市場教育。

1、半個世紀前的發明

ECMO並非橫空出世的英雄,它的歷史最早可以追溯到半個世紀以前、世界第一例體外循環心臟外科手術。

1953年,美國醫生吉本(John Heysham Gibbon),成功為一名患者實施房間隔缺損修復術。這一手術的關鍵在於使用了吉本所設計發明的一個機器,短時間替代患者的心肺功能,輔助血液供氧,實現體外循環運轉45分鐘。

這是最早的人工心肺機。在此之前,吉本花了23年時間發明這款機器、進行動物實驗,其間他還曾入伍參加二戰,復員後繼續投入研發。

以此作為開端,人工心肺機兩個主要部件——氧合器和血泵的材料和技術不斷向前演進和發展,並陸續有公司將其商業化推向市場,之後在醫療器械產品中開闢了體外循環支持這一門類。它應用人工管道將人體大血管與人工心肺機連接,從靜脈系統引出靜脈血,並在體外氧合,再經血泵將氧合血輸回動脈系統的全過程,又稱心肺轉流,主要應用於心臟、大血管手術。

吉本發明的體外循環支持設備,被稱為CPB(Cardiopulmonary Bypass),因其設備體積大,主要放在手術室,在有限的心外科手術時間內暫時替代人體的心肺功能。

東莞科威醫療器械有限公司製造ECMO設備膜式氧合器等耗材,該公司市場經理洪眸對南方週末記者介紹,傳統的心臟手術一般只要幾小時,體外循環設備大很多,耗材費用也低;ECMO和它的原理其實是一樣的,但體型更小,而且ECMO一般要能維持幾百個小時,所以它們的心泵、塗層等構成不一樣。

1971年,希爾醫生(J Donald Hill)及其團隊,為一位患成人呼吸窘迫綜合徵的患者,提供了3天的心肺功能支持,開創長時間生命支持紀錄,開啟了ECMO時代。

不過,在1979年、1994年,關於ECMO臨床應用的兩個隨機對照研究(RCT)顯示,重症ARDS(呼吸窘迫綜合徵)患者隨機接受傳統通氣或者ECMO治療,組間病死率無明顯差異,這一結果使得ECMO被冷落一旁,主要應用於嬰幼兒的心肺衰竭治療。

直到2009年,《柳葉刀》雜誌發表了第三個ECMO治療ARDS的RCT研究結果,表明ECMO組6個月內存活且能生活自理者占63%,比傳統治療組高出16個百分點。同年,在《美國醫學會雜誌》發表的一篇治療因H1N1感染導致的重症ARDS患者的臨床研究顯示,約1/3機械通氣患者接受了ECMO治療,存活率79%。ECMO的地位開始提升,並越來越多地應用於成人。

ECMO性能也在不斷提升,目前主流的ECMO採用了3M生產的一種名為聚甲基戊烯(PMP)氧壓膜的長效氧壓膜,它在長達兩三個月運轉後也不會出現血漿滲漏或是氧合性能下降。除了呼吸窘迫綜合徵、心肺衰竭,ECMO在心臟移植等方面也有應用場景。

1990年代,中國也開始了ECMO治療方法。1993年,中國醫學科學院心血管病研究所、阜外醫院龍村等8名醫生,在《中國循環雜誌》1993年第8卷第8期發表論文《體外循環膜肺支持療法(附一例臨床報告)》,介紹他們一例病例在臨床中使用ECMO的過程和經驗教訓。

這篇稿件的收稿時間是1991年7月,這是中國最早有記錄的使用ECMO的病例。雖然論文說是ECMO,但它仍屬於CPB範疇,所採用的設備包括循環機、膜肺、血氧飽和度儀、溫度檢測儀、心電監護儀等等,都是來自各海外品牌的現場組合。這次治療雖以失敗告終,但是ECMO延長了患者生命,尤其使其肺部病變明顯改善。

直到2002年,中山市人民醫院才首次使用ECMO救治了一名急性暴發性心肌炎患者,成為中國內地最早一例真正意義上的ECMO支持病例。但此後,這一設備並沒有得到大範圍推廣,每年新增的ECMO中心在10家左右,2015年才終於突破104家。

2017年6月,中國醫師協會體外生命支持專業委員會正式成立,開始在全國開展體外生命支持組織(ELSO)規範調查,了解全國ECMO現狀。這一年,中國的ECMO有了飛躍式發展,全國共計有233家ECMO中心,比2016年增加了91家;全年輔助2826例數,比2016年增長了129%。

到了2018年,中國ECMO中心數量增至260家、輔助例數3923例,這一年在國際ELSO註冊的全球ECMO病例數為10423例,中國約占其中的37.6%,比2017年的占比提高近10個百分點。

2018年中國人口約占全球的18%,中國ECMO應用情況領先全球平均水平。

2、疫情帶來的機遇

2020年初暴發的新冠肺炎疫情,讓ECMO迎來了高光時刻。

2020年1月22日,武漢大學中南醫院首次使用ECMO成功救治一位重症新冠肺炎患者。

同一天,在國家衛健委印發的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第三版),正式將ECMO納入其中,同時它還出現在中國醫學裝備協會推薦的疫情防治所需設備清單裡。

當時,中國企業紛紛通過轉產、擴產的方式,供應口罩、防護服等醫用防護用品,但在ECMO設備擴產方面卻難以實施。

3月4日,在國務院聯防聯控機制舉行的發布會上,工信部裝備工業一司司長羅俊傑介紹,疫情期間共向湖北發送了67台ECMO設備,其中29台是緊急從國外採購,其餘是向各省求援、從各地徵調。

截至3月13日,在中國醫學裝備協會推薦的疫情防治所需設備清單(共五批)中,體外膜肺氧合機(ECMO)的供應商一共有7家,其中只有1家是中國企業——天津匯康醫用設備有限公司(以下簡稱「天津匯康」)。

天津匯康是一家從1993年開始做人工心肺機的中國企業,其市場部職員劉林對南方週末記者坦言,公司還沒有真正的ECMO產品。公司一直在做體外支持產品,但走的是心臟手術體外支持路線,設備採用的是滾壓泵,使用時間長了血液細胞會受損,與ECMO採用的離心泵並不是同一個技術路線。

其實早在新中國成立後,中國的醫院也啟動了體外循環研究,並研發出轉碟式、鼓泡式氧合器,並有了自己的人工心肺機。但在「文革」十年,這些研發被迫停止,技術也落後於海外。

1980年代,醫院開始陸續引進國外的體外循環機、膜肺、離心泵等產品,展開體外循環支持臨床。目前,中國醫療機構所有的ECMO設備,都來自海外進口。

在劉林看來,這一市場格局並不奇怪。ECMO離心泵的研發成本太高,一般中國民營醫療器械企業很難承擔;ECMO耗材費用也很貴,使用率也不高。

肖明是廣州一家三甲醫院的麻醉科副主任醫師,執業13年,他對南方週末記者表示,迄今自己在本院只見到過2次ECMO病例,都是患者在心臟外科手術之後仍無法脫離體外循環設備,出了手術室之後使用ECMO過渡。

南方週末記者從多家醫院了解到,ECMO設備本身價格在100萬元到300萬元之間,醫院採購並不難,但使用成本高。不同品牌的ECMO開機費用從2.5萬元-7萬元不等,主要是包括離心泵頭、管道、膜肺等在內的一套耗材費用,此外每天監測、分析、用藥費用,從幾千元到萬元不等,如果患者是在ICU中使用,價格更高,且在多數地區不能納入醫保報銷。

「平時很少人做ECMO,因為性價比低。」肖明對南方週末記者說,這次ECMO臨時性納入醫保基金支付範圍,可以使用的病例多了,「如果早期插管上ECMO,部分患者可能搶救回來,如果太遲了,並沒有用。」

李軍的公司,卻在這次疫情中看到了ECMO從小眾走向大眾的希望,他們在這次疫情之後開始內部討論,最終決定立項做ECMO。他對南方週末記者說,ECMO應用場景越來越廣,急救、ICU等很多科室都要配備,二甲醫院等也會加入,未來中國醫院的採購量肯定會增加。

3、國產化難在哪?

南方週末記者從多位採訪對象處了解到,2020年3月初,中國工信部召集了一次電話會議,有二十多家與ECMO相關的企業代表參會,交流各自的產品進展和研發進展,國家鼓勵他們研發攻關,並表示會給予支持。

3月5日,廣東藥監局官網也發布消息稱,廣東省醫療器械質量監督檢驗所組織召開國家藥監局體外循環器械重點實驗室專題工作會議,研究開展ECMO標準和技術研究,為企業ECMO研發提供技術支持,推進ECMO國產化進程,填補產品國內空白。

接近該實驗室的人士李依霖告訴南方週末記者,目前已經有天津、西安兩家主攻膜肺的企業、一家主攻離心泵的天津企業與之接洽。

李依霖長期從事醫療器械技術工作,在他看來,寬泛地看,中國並非沒有ECMO,ECMO是一個由不同部件組成的系統,一些企業能夠生產其中的部件,而且這些部件都可以分開註冊、單獨使用。

ECMO主要由膜式氧合器、離心泵組成,李依霖把它類比為鉛筆和橡皮,中國企業已經分別會做鉛筆和橡皮了,但還沒有能力把它們結合起來。ECMO沒有國產,國內還沒有可用的離心泵,膜肺還未能證明能長期使用,系統也沒能集成。

如果一定要給ECMO國產技術難度排序,山東大學電氣工程學院教授劉淑琴對南方週末記者說,人工心(即動力泵)排第一,其次是人工肺(氧合器),然後是控制系統。

劉淑琴今年62歲,此前研究方向主要為磁懸浮軸承理論與高速旋轉機械,很多人一看到這個首先想到的是軌道交通。不過她表示自己已經研究磁懸浮人工心臟泵十多年了。這次疫情期間,她和團隊做了一款國產ECMO樣機,已經完整運行了三十多天,正在動物實驗階段。

劉淑琴團隊公開表示,樣機各項參數可與德國Maquet產品相媲美,指標達到國際先進水平。她對南方週末記者稱,ECMO的控制系統集成,通過各種傳感器來測量人體的生理指標,相當於數據採集和控制,目前海外品牌還有很大改進空間。不過以涉及知識產權為由,她不願意透露過多信息。

劉淑琴希望能找到公司合作量產。消息發出不到一週時間,她向南方週末記者表示,已經有深圳、上海、重慶、成都很多公司找上門來。

劉淑琴坦言,「量產的時間還很難說,但我們會全力配合企業,不會在技術上耽誤時間,最後要看企業情況、拿註冊證的情況。」

洪眸向南方週末記者感嘆,歐美起步時間早很多,中國醫療器械企業很長時間都在幫人代工,做一些低價值耗材,哪些賺錢做哪些,民營企業也負擔不起高昂的研發費用。

第三方網站QMED最新發布的《2019年醫療器械企業百強榜單》顯示,全球營收最高的醫療器械公司還是集中在歐美地區。美敦力在2019年以308.91億美元依然位居榜首。中國有7家公司上榜,排在最前面的是邁瑞醫療,以23.09億美元的營收排名第34;洪眸所在企業的母公司微創醫療也入圍榜單,排名第63,營收6.64億美元。

ECMO需要時間和技術積累,從全球排名前三的ECMO供應商看,美敦力全球第一,邁柯唯(Maquet)屬於瑞典潔定(Getinge Group),索林(Sorin)則屬於英國理諾琺(LivaNova,NASDAQ:LIVN),兩家公司都是長期專注心血管領域的企業,在百強榜單上分別排29名和50名。

李依霖對南方週末記者表示,ECMO是一個相對小眾的醫療器械,行業未來發展還很難說。如果不是新冠肺炎,每年手術病例不多,投資回報率並不高。最終還是要看企業的戰略、技術力量和經費。ECMO如果能夠國產的話,一系列使用成本肯定會降下來,但更希望能有大企業參與。

多個採訪對象向南方週末記者預測他們的ECMO國產時間預期,從三年到十年不等。洪眸告訴南方週末記者,「各省的企業、高校已經行動起來,江蘇、深圳已經有公司在申請了,大家熱情很高,人人都在搶,最終要看誰能走在前面。」

(應受訪者要求,李軍、劉林、肖明、李依霖為化名)

來源:南方週末

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